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26/08/2015

Rôle de FAT1 dans la FSH

Comme promis dans notre article précédent, voici un résumé / traduction d'un article publié récemment par l'équipe de Julie Dumonceaux de l'Institut de Myologie sur le rôle de FAT1 dans la FSH.

Vous pouvez consulter également la brève publiée sur le site de l'AFM et le résumé sur PubMed.

 

Correlation between Low FAT1 Expression and Early Affected Muscle in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy
(Corrélation entre un faible niveau d’expression de FAT1 et les muscles atteints précocement  dans la FSH)
Virginie Mariot et al. – Annales de neurologie juillet 2015


Traduction et résumé de l’article par SG


En 2013, une équipe française a montré qu’un modèle de souris sous exprimant le gène FAT1 reproduisait des anomalies musculaires similaires à celles observées dans la myopathie FSH. Plus récemment, une collaboration franco-japonaise a mis en évidence des mutations dans le gène FAT1 chez 49 personnes atteintes d’une myopathie de type FSH.
Il était donc nécessaire de clarifier le rôle de FAT1 dans la FSH.

L’expression de FAT1 a été étudiée dans les muscles fœtaux et adultes FSH. Cette étude réalisée dans le laboratoire de Julie Dumonceaux à l’Institut de Myologie a été en partie financée par l’AFM-Téléthon.


Les principales observations sont :
-    Dans les muscles fœtaux (non FSH) : FAT1 est moins exprimé dans les muscles habituellement affectés précocement dans la FSH.
-    Dans les muscles adultes FSH (1 ou 2) l’expression de FAT1 est plus faible que chez les patients contrôles.


Ces résultats permettent de proposer un nouveau modèle pour la FSH qui complète les découvertes récentes sur le rôle de DUX4. Dans ce nouveau modèle, FAT1 détermine la localisation des muscles précocement affectés par la FSH. FAT1 et DUX4 ne se régulent pas l’un l’autre mais participeraient tous les deux indépendamment à l’apparition des symptômes. Le groupe de J. Dumonceaux avait proposé précédemment que puisque DUX4 est exprimé au stade fœtal mais que les symptômes n’apparaissent que 15 à 20 ans plus tard, il devait y avoir un autre événement en cause. Cet événement pourrait être le niveau d’expression de FAT1 : ce qui détermine si un groupe de muscle sera affecté précocement ou tardivement est le niveau d’expression de FAT1. Si ce niveau est élevé, le muscle est épargné longtemps ; si le niveau est bas le muscle est atteint plus tôt. En présence de DUX4, le seuil d’expression de FAT1 nécessaire à la protection du muscle est plus élevé, et les muscles sont fragilisés.


Un haut niveau de DUX4 et un faible niveau de FAT1 serait donc le facteur déclenchant de la FSH.


Il reste des questions non résolues : Quand le niveau de FAT1 participe-t-il au déclenchement de la FSH ? Est-ce au stade fœtal, après la naissance, ou les deux ? Comment l’expression de FAT1 participe-t-elle à la fonte musculaire ?

10/08/2015

revue de presse

Une petite revue de presse des articles publiés ces derniers mois :

 

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- un article de R.Tawil et al. (université de Rochester, NY, USA) sur la prise en charge de la myopathie FSH ; l'équivalent de l'article de S.Attarian et al. publié en 2012 (ici) dont j'avais extrait les recommandations concernant la vision et l'audition (ici).

- un article de A.Hazenberg et al. (Pays-Bas) sur un cas de FSH avec problèmes respiratoires dus à une paralysie du diaphragme, qui souligne encore la nécessité de ne pas négliger les problèmes respiratoires chez les FSH.

 

respiration-diaphragmatique.gif

 

- un article de E.Lareau-Trudel et al. (CHU La Timone Marseille) sur la mesure par IRM de la fraction graisseuse dans les muscles, qui pourrait être une mesure intéressante de la progression de la FSH, utilisable pour les essais cliniques (biomarqueur). Cet essai est réalisé en parallèle de l'essai aTyr pharma dont nous vous avons parlé en juillet (ici).

 

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- un article de E.Kim et al. (CNRS Univ. Paris sud Gustave Roussy) qui a étudié la protéine ZNF555 qui pourrait avoir un rôle dans la FSH.

***

Notre prochain article sera consacré à une publication récente de J.Dumonceaux (Institut de myologie) sur le rôle de FAT1.

 

23/04/2015

FAT1

Une étude menée par l'université d'Aix-Marseille, soutenue par l’AFM-Téléthon met en évidence des mutations dans le gène FAT1 chez des personnes atteintes d’une myopathie de type FSH.


La myopathie facio-scapulo-humérale de type 1 (FSH1) est liée à une diminution du nombre de répétitions d’une séquence D4Z4, qui est compris entre 1 et 10. La FSH de type 2 est liée à des mutations dans le gène SMCHD1, située dans le chromosome 18. Dans la FSH1 comme dans la FSH2, la région D4Z4, située dans le chromosome 4, est hypométhylée.
En 2013, une collaboration française a montré qu’un modèle de souris n’exprimant pas le gène FAT1 reproduisait des anomalies musculaires similaires à celles observées dans la FSH humaine (nous en avions parlé ici).

 

 

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Dans un article publié en janvier 2015, une collaboration franco-japonaise, soutenue par l’AFM-Téléthon, a mis en évidence des mutations dans le gène FAT1 chez 49 personnes atteintes d’une myopathie de type FSH (selon les critères de diagnostic du Groupe d’experts européens sur la FSH). Ces patients ne présentaient ni diminution du nombre de répétitions D4Z4, ni mutation dans le gène SMCHD1, ni hypométhylation de D4Z4.
Ces résultats suggèrent que les anomalies du gène FAT1 sont associées à une maladie neuromusculaire humaine de type FSH. Les auteurs proposent d’intégrer l’analyse du gène FAT1 dans le diagnostic moléculaire de maladies neuromusculaires.

19/02/2015

Quoi de neuf ?

Quoi de neuf ?

Les 10 ans de la loi du 11 février 2005 pour l’égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées. Un anniversaire en demi-teinte, puisqu'il reste beaucoup à faire, en particulier au niveau de l'accessibiité (voir la lettre ouverte au Président de la République du collectif pour une France accessible). Mais puisqu'il faut positiver, voyons plutôt la liste des avancées que cette loi a permises sur le site de l'AFM.

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Un article publié en février 2015 par une équipe internationale (Brésil, université d'Aix-Marseille, institut de myologie, et en particulier Julie Dumonceaux que nous connaissons bien). Il s'intéresse à l'expression des microARN dans les tissus foetaux et à leur possible utilisation comme biomarqueurs de la FSH. Ces microARN pourraient aussi contribuer à expliquer le mécanisme du déclenchement de la maladie.

 

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microARN
(vous pouvez afficher l'image en grand en cliquant dessus)

Un article publié, toujours en février 2015, par l'université d'Aix-Marseille sur l'intérêt de l'assistance prioceptive vibratoire dans la prise en charge kinésithérapique des patients FSH. Il s'agit de vibrations mécaniques appliquées au niveau des tendons musculaires ; elles provoquent un message nerveux simulant le mouvement. Cette méthode appliquée au biceps, triceps et pectoraux améliore l'amplitude de flexion de l'épaule et la VPA (Vibratory Prioceptive Assistance en anglais) peut être utilisée pour compenser les méfaits de l'inactivité musculaire.

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04/02/2015

Interaction directe entre DUX4 et FRG1

Des chercheurs italiens (D.Gabellini, R.Tupler) ont développé une souris surexprimant FRG1 comme modèle de la FSH. Dans le même temps, beaucoup d'autres équipes dans le monde se focalisaient sur DUX4. Les italiens auraient-ils trouvé le "chaînon manquant" qui réunit ces deux approches ?

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Traduction du résumé d'un article de Gabellini et al. publié en octobre 2014 :

La FSHD est l’une des maladies neuromusculaires les plus courantes. La forme principale (FSHD1) est liée à une diminution du nombre de répétitions (NDR : délétion) D4Z4 sur le chromosome 4 en région 4q35. La délétion modifie la structure de la chromatine dans la région concernée conduisant à une expression aberrante des gènes de cette région.
Étant donné la grande variabilité dans le déclenchement et l’évolution de la maladie, de nombreux facteurs doivent intervenir dans la pathogénèse (cause) de la FSHD.
DUX4 (double homeobox 4) et FRG1 (FSHD region gene 1) figurent parmi les gènes candidats. DUX4 est un facteur de transcription (NDR : régulateur de l’expression des autres gènes).
Nous localisons ici une probable zone de fixation de DUX4 sur FRG1. Nous montrons aussi que l’expression anormale de DUX4 provoque la surexpression de FRG1 dans les muscles sains, alors que la diminution d’expression de DUX4 provoque une diminution d’expression de FRG1 dans les muscles FSH.
De plus, DUX4 se fixe directement et spécifiquement sur ce site de fixation sur FRG1. La zone FRG1 de la souris ne présente pas ce site de fixation de DUX4 sur FRG1 et n’active pas le gène FRG1, ce qui pourrait expliquer pourquoi les souris transgéniques DUX4 ne présentent pas de phénotype (NDR : symptômes) musculaires.
Nos résultats montrent donc que FRG1 est une cible transcriptionnelle directe de DUX4 et dévoile un nouveau circuit de régulation contribuant à la FSHD.

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Lien vers le résumé de l'article en anglais sur pubMeb.

Lien vers la brève publiée sur le site AFM.

Pour les plus courageux d'entre vous, la FSHD Global Fondation (association australienne) a publié sur youtube une vidéo intéressante du Dr Gabellini qui fait le point (en 2013) sur la recherche sur la FSH. C'est en anglais, mais assez facile à suivre grâce à l'accent italien de ce monsieur ;-)

11/12/2014

Prévalence de la FSH

Une étude néerlandaise publiée en août dernier réévalue l'incidence et la prévalence de la myopathie FSH dans la population néerlandaise.

Elle conclut que la prévalence de la FSHD a été sous-estimée et que de nombreux patients sont encore non-diagnostiqués.

Définition : la Prévalence est le nombre de patients rapporté à la population totale. Elle s'exprime en % ou, dans le cas de maladie rares en 1/100 000e

Jusqu'alors, la prévalence de la FHS était donnée pour :

- 5 à 7 / 100 000 (document AFM)

- ou 1 à 9 / 100 000 (orphanet)

- ou 4 à 10 / 100 000 (ministère de la santé américain)

 

Cette nouvelle étude avance le chiffre de 12 / 100 000 aux Pays-Bas (et donc probablement aussi en France).

 

Cela placerait la FSH à fréquence égale ou supérieure à la myotonie de Steinert (1/8000 soit 12.5/100 000, d'après l'AFM et 1 à 5/10 000 soit 10 à 50/100 000 d'après orphanet) et la myasthénie (5/100 000 d'après l'AFM) qui sont les myopathies les plus fréquentes.

Et qui dit maladie plus fréquente dit augmentation de l'intérêt de la recherche médicale et pharmaceutique ! Donc plutôt une bonne nouvelle.

Voir le résumé de l'article en français sur le site de l'AFM ou en anglais sur PubMed.

11:36 Publié dans Science | Lien permanent | Commentaires (4)