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05/04/2018

Une étude découvre de nouvelles protéines impliquées dans la FSH

Voici un article un peu long... pour les courageux ! smiley clin.jpg

 

Mais cet article était en accès libre, et tellement intéressant que j'ai trouvé utile de le traduire en entier. Les commentaires entre parenthèses sont de moi (Sylvie).

Vous trouverez l'article de vulgarisation et l'interview des chercheurs que j'ai traduit ici et l'article scientifique ici.

Cette étude montre que si la technique des "ciseaux à ADN" CRISPR n'est pas applicable à la thérapie génique avant longtemps (nous en avions parlé ici) elle est utilisable en laboratoire et permet des progrès dans la compréhension de notre maladie qui est toujours un peu mystérieuse.

Une étude découvre de nouvelles protéines impliquées dans la régulation d’un gène lié à une dystrophie musculaire.
 
Une technique protéomique basée sur CRIPR révèle une piste thérapeutique potentielle pour la FSHD, une maladie rare mais grave.
Dr Tapscott.jpg
Une nouvelle étude a révélé davantage d’intervenants dans le chemin de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, la forme la plus courante de dystrophie musculaire.
Conduite par le biologiste Dr Stephen Tapscott et la scientifique Dr Amy Campbell du centre de recherche contre le cancer Fred Hutchinson (Seattle USA), l’étude publiée aujourd’hui (23 mars 2018) dans la revue eLife est la première à identifier systématiquement des protéines impliquées dans la répression de DUX4, gène déclenchant la FSH.

Normalement, le gène DUX4 est activé seulement au tout début de la vie embryonnaire, s’éteignant avant même que l’embryon s’implante dans l’utérus. Mais chez les patients FSH, DUX4 redevient actif, détruisant progressivement les cellules musculaires. Les chercheurs ont essayé de comprendre comment l’éteindre à nouveau en espérant aboutir à de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient retarder cette progression (de la maladie).

Dans leur dernière étude, ils ont utilisé une technique protéomique basée sur CRISPR pour découvrir les protéines qui s’attachent au gène DUX4 et sa région dans l’ADN. Ils se sont ensuite demandé si ces protéines étaient impliquées dans la désactivation du gène dans les cellules musculaires et dans les cellules souches embryonnaires. Ces expériences ont identifié 2 grands groupes de protéines impliquées dans l’extinction, ou la répression de DUX4 appelées NuRD et CAF-1. Tapscott et ses collègues ont ensuite identifié une protéine qui réprime ces répresseurs, qui s’appelle MBD3L2, dont ils pensent qu’elle pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour la FSH (si on la supprime, NuRD et CAF-1 peuvent réprimer DUX4 si j’ai bien compris…).

Cette maladie, qui affecte 900 000 personnes dans le monde, est causée par une bizarrerie peu commune de l’ADN. La FSH est une maladie génétique mais elle n’est pas provoquée par une mutation dans un gène comme c’est le cas habituellement dans les maladies génétiques. Elle est plutôt causée par un nombre trop faible de copies du gène DUX4 (ou de répétitions D4Z4) – les personnes en bonne santé ont plus de 11 copies de DUX4 sur le chromosome 4 ; avoir 10 copies ou moins déclenche la FSH. Paradoxalement, avoir moins de répétitions du gène provoque l’expression de DUX4 alors qu’il ne devrait pas, provoquant des dégâts dans les muscles squelettiques.
Les chercheurs ne savent pas clairement pourquoi l’activation de DUX4 est particulièrement dommageable pour les cellules musculaires et pas pour les autres types de cellules. Mais leur étude pointe sur un modèle possible de ce qui peut se passer.
myocite.JPG
Dans les muscles squelettiques, une seule fibre musculaire est faite de nombreuses cellules musculaires qui ont fusionné et n’ont donc plus de barrière entre elles (cliquez sur l'image pour l'agrandir). Tous leurs réservoirs à ADN, les noyaux, sont regroupés. Campbell et Tapscott pensent que chez les patients FSH, le gène DUX4 pourrait s’activer spontanément dans seulement quelques cellules à la fois, mais puisque les noyaux n’ont pas de parois entre eux, DUX4 pourrait s’étendre de noyau à noyau le long des fibres musculaires, provoquant des dégâts sur son chemin. Dans les autres types de cellules, si DUX4 s’active dans une cellule, celle-ci meurt seulement sans affecter les cellules voisines.
« L’environnement est capable de compenser la perte d’une cellule alors que dans un muscle, vous affectez de grandes fibres musculaires qui peut-être ne récupèreront pas » dit le Dr Campbell.

La protéine MBD3L2 que leur étude a identifiée semble être au moins en partie responsable de la réactivation de DUX4, et ils se demandent si cette protéine pourrait être responsable de la diffusion (de DUX4 dans les fibres musculaires) – et de la nature progressive de la FSH. Ce sont encore de grandes inconnues, dit le Dr Tapscott.
« Si la diffusion de noyau à noyau est à la base de la progression (de la maladie), alors bloquer la diffusion en bloquant MBD3L2 pourrait retarder la progression » continue-il.
Dr Campbell.jpg
Le Dr Campbell a découvert également que les groupes de protéines NuRD et CAF-1 éteignent DUX4 dans les cellules embryonnaires ; dans la suite ils veulent déterminer si MBD3L2 est également impliqué dans le développement embryonnaire normal de la même façon qu’il semble agir dans les cellules musculaires FSH.

De plus, il a été découvert récemment que DUX4 est impliqué dans des types  rares de leucémies et de sarcomes, bien qu’il ne soit pas clair si le gène se comporte de la même manière dans ces cancers que dans la dystrophie musculaire. Les Dr Campbell et Tapscott prévoient de s’intéresser à cette question par la suite.
Cette étude a été leur première tentative dans l’utilisation de la technique spécifique CRISPR appelée EnChIP et ils sont impatients de voir ce qu’eux et leurs collègues pourront découvrir avec d’autres études similaires.
« Cette approche a marché, et nous pouvons aller plus loin. Nous pouvons aller plus loin dans ces données et plus loin dans cette approche, peut-être pour quelques unes de ces mutations dans les cancers aussi » dit le Dr Tapscott.

Cette étude a été financée par la NSH, la FSH society, Friends of FSH research et Fred Hutch reservoir fund.
 

Commentaires

Merci pour les infos

Écrit par : Himiche | 05/04/2018

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N'est-ce pas un faisceau de lumière blanche que l'on voit là au loin ?!
Merci vraiment en tous cas pour ton travail d'information .
;)

Écrit par : Pascal | 05/04/2018

Bravo pour avoir relayé cette info plus qu'intéressante pour notre pathologie (et pour la traduction)
Sait-on ce quelle suite cette équipe américaine Campbell & Tapscott vont donner à cette trouvaille ?
Sait-on si nos équipes de scientifiques français à l'AFM-Téléthon prennent en compte cette découverte ?
Merci pour votre blog sur la FSH - toujours pertinent !

Écrit par : Sophie | 05/04/2018

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Merci pour ce gros travail de traduction et cette précieuse information qui prouve encore une fois que les chercheurs ne nous oublient pas.

Écrit par : Carmen Goncalves | 06/04/2018

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Merci à tous pour vos retours ! Il me semble effectivement que c'est une avancée ! Je ne sais pas si les chercheurs français ou européens vont aller vers cette voie. Il existe diverses approches, diverses hypothèses, il est intéressant que chaque équipe de chercheurs en explore une, pour maximiser les chances d'aboutir à un traitement.

Écrit par : Sylvie | 06/04/2018

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Merci de nous tenir au courant des recherches en cours et merci pour la traduction.

Écrit par : Olivier | 06/04/2018

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Merci Sylvie pour la traduction de l'article en français. Eric

Écrit par : Chauveau | 11/04/2018

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Très Intéressant .....A lire; pour moi , plusieurs fois ....!! Et ,
1 Gd merci Sylvie pour la traduction .....
c 'est réconfortant de voir que sur cette planète , des chercheurs pensent à nous ...les FSHD ....Comme nous Tous ...j attends le TRAITEMENT qui pourrait Ralentir , BLOQUER cette "saloperie" !!
Merci à TOUS pour Votre TRAVAIL ....

Écrit par : BOUTET | 13/04/2018

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Merci à tous de vos retour, c'est très encourageant !
:)

Écrit par : Sylvie | 16/04/2018

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