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09/05/2012

Publication de l'équipe du professeur Gabellini

Un article très intéressant vient d’être publié dans la revue Cell. Il s’agit d’une avancée dans la compréhension de la myopathie FSH. Les travaux ont été réalisés par Daphne Cabianca et l’équipe du professeur Gabellini (Milan, Italie) et financés, entre autres, par l’AFM.
Vous pouvez aller lire l’article en anglais qui est accessible intégralement sur le site de la revue (lien). Vous pouvez également lire (en français, et de manière plus synthétique), le communiqué de presse diffusé par l’AFM (lien).


J’ai essayé de lire cet article (du moins les passages importants) et de vous l’expliquer. Pardon par avance pour les approximations et les zones d’ombre (il en reste pas mal dans ma pauvre cervelle surmenée !...)

Rien que le titre est tout un poème :
« A Long ncRNA Links Copy Number Variation to a Polycomb/Trithorax Epigenetic Switch in FSHD Muscular Dystrophy ».

Tentative de traduction :
Un ARN non codant fait le lien entre le nombre de répétitions (D4Z4) et le déclenchement (de la transcription de gènes voisins) épigénétique par Polycomb et Trithorax dans la FSH.

Comme vous le savez sans doute, la FSH est associée à une zone de répétition située sur le chromosome 4 en 4q35. Le nombre de répétions d’un motif appelé D4Z4 est supérieur à 11 chez les personnes saines et inférieur à 10 chez les malades FSH.
Selon les auteurs de cet article, la variabilité de sévérité de l’atteinte et son asymétrie suggèrent fortement qu’elle est due à un phénomène épigénétique (= non lié à UN gène particulier, et donc à UNE protéine, comme la myopathie de Duchenne par exemple, mais lié à quelque chose qui se passe « autour » du gène). Et de fait, la méthylation de l’ADN et la structure de la chromatine (« enveloppe » de l’ADN dans sa forme compactée) sont altérés chez les patients FSH. Ces changements provoquent la de-répression de plusieurs gènes dans la région 4q35 (c'est-à-dire que ces gènes, par exemple DUX4, mais aussi FRG1 etc., qui sont normalement « silencieux » deviennent actifs et produisent donc des protéines qui sont toxiques pour le muscle). Mais le déclencheur de ce phénomène était encore inconnu.

Polycom (PcG) et Trithorax (TrxG) sont des groupes de protéines qui régulent l’expression des gènes.
Les auteurs font l’hypothèse que chez les sujets sains, le PcG se fixe sur les répétitions D4Z4 et empêche les gènes voisins de s’exprimer. Chez les patients FSH, le faible nombre de répétition D4Z4 ne permet pas l’action de « silençage » de PcG et provoque la production de DBE-T, un ARN non codant (= ncARN, ne fabriquant pas de protéine) qui permet aux gènes voisins de s’exprimer.
La complexité de la FSH pourrait être mieux expliquée si on l’envisage comme un syndrome du « gène voisin » (DUX4, mais aussi FRG1 et d’autres) et si on vise non pas de supprimer l’expression de tel ou tel gène, mais de supprimer le régulateur de l’expression de tous ces gènes.


DBE-T serait donc la cible thérapeutique à viser pour normaliser l’expression des gènes en 4q35.

 

gabellini.gif

Image issue de l’article : Cabianca et al., A Long ncRNA Links Copy Number Variation to a Polycomb/Trithorax Epigenetic Switch in FSHD Muscular Dystrophy, Cell (2012), doi:10.1016/j.cell.2012.03.035

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